Förutom teknologi har syntesen av glykosider alltid varit av intresse för vetenskapen, eftersom det är en mycket vanlig reaktion i naturen. Nyligen publicerade artiklar av Schmidt och Toshima och Tatsuta, liksom många referenser som citeras där, har kommenterat ett brett spektrum av syntetiska potentialer.
Vid syntes av glykosider kombineras en multisockerkomponent med nukleofiler, såsom alkoholer, kolhydrater eller proteiner. Om en selektiv reaktion med en av hydroxylgrupperna i ett kolhydrat krävs, måste alla andra funktioner skyddas i det första steget. I princip kan enzymatiska eller mikrobiella processer, på grund av deras selektivitet, ersätta komplexa kemiska skydds- och avskyddningssteg för att selektivt avlägsna glykosider i regioner. På grund av alkylglykosidernas långa historia har dock tillämpningen av enzymer i syntesen av glykosider inte studerats och tillämpats i stor utsträckning.
På grund av kapaciteten hos lämpliga enzymsystem och höga produktionskostnader är enzymatisk syntes av alkylpolyglykosider inte redo att uppgraderas till industriell nivå, och kemiska metoder är att föredra.
År 1870 rapporterade Macolley syntesen av "acetochlorhydros" (1, figur 2) genom reaktion av dextros (glukos) med acetylklorid, vilket så småningom ledde till historien om glykosidsyntesvägar.

Tetra-0-acetyl-glukopyranosylhalider (acetohaloglukoser) visade sig senare vara användbara intermediärer för stereoselektiv syntes av rena alkylglukosider. År 1879 lyckades Arthur Michael framställa bestämda, kristalliserbara arylglykosider från Colleys intermediärer och fenolater. (Aro-, figur 2).
År 1901 introducerade W. Koenigs och E. Knorr sin förbättrade stereoselektiva glykosideringsprocess (Figur 3) till Michaels syntes av ett brett spektrum av kolhydrater och hydroxyliska aglykoner. Reaktionen involverar en SN2-substitution vid den anomera kolatomen och fortskrider stereoselektivt med inversion av konfigurationen, vilket producerar till exempel α-glukosiden 4 från β-anomeren av aceobromoglukos-mellanprodukten 3. Koenigs-Knorr-syntesen sker i närvaro av silver- eller kvicksilverpromotorer.

År 1893 föreslog Emil Fischer en fundamentalt annorlunda metod för syntesen av alkylglukosider. Denna process är numera välkänd som "Fischer-glykosidering" och omfattar en syrakatalyserad reaktion av glykoser med alkoholer. Varje historisk redogörelse bör dock även inkludera A. Gautiers första rapporterade försök år 1874, att omvandla dextros med vattenfri etanol i närvaro av saltsyra. På grund av en vilseledande elementaranalys trodde Gautier att han hade erhållit en "diglukos". Fischer visade senare att Gautiers "diglukos" i själva verket huvudsakligen var etylglukosid (Figur 4).

Fischer definierade strukturen för etylglukosid korrekt, vilket framgår av den föreslagna historiska furanosidformeln. Faktum är att Fischers glykosideringsprodukter är komplexa, mestadels jämviktsblandningar av α/β-anomerer och pyranosid/furanosid-isomerer, vilka också innefattar slumpmässigt länkade glykosidoligomerer.
Följaktligen är enskilda molekylära arter inte lätta att isolera från Fischer-reaktionsblandningar, vilket har varit ett allvarligt problem tidigare. Efter vissa förbättringar av denna syntesmetod antog Fischer därefter Koenigs-Knorr-syntesen för sina undersökningar. Med hjälp av denna process var E. Fischer och B. Helferich de första att rapportera syntesen av en långkedjig alkylglukosid som uppvisade surfaktantegenskaper år 1911.
Redan 1893 hade Fischer korrekt noterat viktiga egenskaper hos alkylglykosider, såsom deras höga stabilitet mot oxidation och hydrolys, särskilt i starkt alkaliska medier. Båda egenskaperna är värdefulla för alkylpolyglykosider i tensidtillämpningar.
Forskning relaterad till glykosideringsreaktionen pågår fortfarande och flera intressanta vägar till glykosider har utvecklats på senare tid. Några av procedurerna för syntes av glykosider sammanfattas i figur 5.
I allmänhet kan kemiska glykosideringsprocesser delas in i processer som leder till komplexa oligomerjämvikter i syrakatalyserat glykosylutbyte.

Reaktioner på lämpligt aktiverade kolhydratsubstrat (Fischer-glykosidreaktioner och vätefluorid(HF)-reaktioner med oskyddade kolhydratmolekyler) och kinetisk kontrollerade, irreversibla och huvudsakligen stereotaxiska substitutionsreaktioner. En andra typ av procedur kan leda till bildandet av enskilda arter snarare än i komplexa blandningar av reaktioner, särskilt i kombination med konserveringsgruppstekniker. Kolhydrater kan lämna grupper på det ektopiska kolet, såsom halogenatomer, sulfonyler eller trikloracetimidatgrupper, eller aktiveras av baser före omvandling till triflatestrar.
I det specifika fallet med glykosideringar i vätefluorid eller i blandningar av vätefluorid och pyridin (pyridiniumpoly[vätefluorid]) bildas glykosylfluorider in situ och omvandlas smidigt till glykosider, till exempel med alkoholer. Vätefluorid visade sig vara ett starkt aktiverande, icke-nedbrytande reaktionsmedium; jämviktsautokondensation (oligomerisering) observeras liknande Fischer-processen, även om reaktionsmekanismen förmodligen är annorlunda.
Kemiskt rena alkylglykosider är endast lämpliga för mycket speciella tillämpningar. Till exempel har alkylglykosider framgångsrikt använts inom biokemisk forskning för kristallisering av membranproteiner, såsom tredimensionell kristallisering av porin och bakteriorhodopsin i närvaro av oktyl-β-D-glukopyranosid (ytterligare experiment baserade på detta arbete ledde till Nobelpriset i kemi för Deisenhofer, Huber och Michel 1988).
Under utvecklingen av alkylpolyglykosider har stereoselektiva metoder använts i laboratorieskala för att syntetisera en mängd olika modellsubstanser och för att studera deras fysikalisk-kemiska egenskaper. På grund av deras komplexitet, instabiliteten hos intermediärer och mängden och den kritiska naturen hos processavfall, skulle synteser av Koenigs-Knorr-typen och andra skyddsgruppstekniker skapa betydande tekniska och ekonomiska problem. Fischer-liknande processer är jämförelsevis mindre komplicerade och enklare att genomföra i kommersiell skala och är följaktligen den föredragna metoden för produktion av alkylpolyglykosider i stor skala.